2023年10月23日，药审中(zhōng)心承办(bàn)了苏州普乐康医(yī)药科(kē)技(jì )有(yǒu)限公(gōng)司自主研发的老花(huā)眼药物(wù)——PHP0101滴眼液的新(xīn)药临床申请（受理(lǐ)号：CXHL2301153；CXHL2301154；CXHL2301155；）。这是普乐康成立后第二个IND申报项目，也是國(guó)内首个自主研发的非毛果芸香碱老花(huā)眼药物(wù)。

老花(huā)眼（老视）概况

  老花(huā)眼是一种生理(lǐ)现象，是人们步入中(zhōng)老年后必然出现的视觉问题，是身體(tǐ)开始衰老的信号之一。老视通常在38岁左右出现，发病高峰往往是在42~44岁。2020年11月中(zhōng)國(guó)新(xīn)闻网报道了我國(guó)老花(huā)眼人群超3.9亿，占中(zhōng)國(guó)总人口数近三成。随着现代人的生活质(zhì)量的提高，大部分(fēn)老花(huā)的患者都愿意寻求多(duō)样化的矫治方法来改善这一现状，而不是单纯依赖光學(xué)镜片和其他(tā)类似的机械装(zhuāng)置进行治疗和调节。药物(wù)治疗作(zuò)為(wèi)非侵入式治疗方法，对于老视的治疗具(jù)有(yǒu)重要意义。

 药物(wù)研发概况

目前國(guó)内外已上市和在研的老花(huā)眼产(chǎn)品主要基于小(xiǎo)孔径效应和晶状體(tǐ)软化的药理(lǐ)學(xué)，对老花(huā)眼的治疗进行产(chǎn)品开发。其中(zhōng)小(xiǎo)孔径光學(xué)原理(lǐ)為(wèi)主要研究方向：通过小(xiǎo)孔（无论是人工(gōng)的、诱导的、还是自然的）引导光線(xiàn)，可(kě)以阻挡入射的杂散光和未聚焦的周边光，从而延長(cháng)景深并将角膜像差对视力的影响降至最低。

图1 视光學(xué)成像

2021年10月28日，艾伯维（Abbvie）旗下公(gōng)司艾尔建（Allergan）研制的盐酸毛果芸香碱滴眼液（1.25%）获美國(guó)FDA批准上市，商(shāng)品名(míng)為(wèi)Vuity®，是当前全球首款用(yòng)于治疗老花(huā)眼的药物(wù)。时隔两年，2023年10月19日，Orasis Pharmaceuticals宣布，其研制的Qlosi（0.4%盐酸毛果芸香碱滴眼液）获美國(guó)FDA批准上市。

  目前國(guó)内在研的主要以引进和仿制為(wèi)主，且主要為(wèi)毛果芸香碱类药物(wù)，暂未有(yǒu)产(chǎn)品上市。

  毛果芸香碱、卡巴胆碱、醋克立定都是M胆碱受體(tǐ)激动剂，这些滴眼液产(chǎn)品都是通过收缩瞳孔，从而增强景深来改善近视力。下图是毛果芸香碱、卡巴胆碱、醋克立定对晶状體(tǐ)调节作(zuò)用(yòng)以及遠(yuǎn)距视力影响结果比较。通过这三种胆碱受體(tǐ)激动剂对晶状體(tǐ)调节作(zuò)用(yòng)的比较，结果显示晶状體(tǐ)厚度增加的越多(duō)，对屈光调节的影响就越大，会加剧近视从而降低遠(yuǎn)距视力。毛果芸香碱和卡巴胆碱作(zuò)為(wèi)作(zuò)用(yòng)广泛的M胆碱受體(tǐ)激动剂，对晶體(tǐ)厚度影响较大，遠(yuǎn)视力会受到很(hěn)大影响。醋克立定作(zuò)為(wèi)另一类M胆碱受體(tǐ)激动剂，对晶體(tǐ)厚度影响相对较小(xiǎo)。

图2 胆碱受體(tǐ)激动剂对晶状體(tǐ)调节作(zuò)用(yòng)以及遠(yuǎn)距视力影响[1]

[1] Ultrasonographic Study of the Effect of Different Myotics on the Eye Components, J. François and F. Goes, Ophthalmological Clinic of the University of Ghent (Director: Prof. J. François), Ghent.

由此可(kě)见，毛果芸香碱类M胆碱受體(tǐ)激动剂对睫状肌的作(zuò)用(yòng)强，可(kě)能(néng)会产(chǎn)生痉挛（可(kě)引起头疼、遠(yuǎn)距视力受损、视网膜剥离和葡萄膜炎等问题），也会导致遠(yuǎn)距视力的损失。毛果芸香碱分(fēn)子在低pH条件下才稳定, 也属于一种受管控的药品。 醋克立定在水溶液条件下不稳定，制剂开发难度较大，开发成本相对较高。因此，寻找一款制剂稳定性好，有(yǒu)效性持续时间長(cháng)，药物(wù)不良反应少，起效快又(yòu)便宜的药物(wù)是开发老花(huā)眼药物(wù)较為(wèi)理(lǐ)想的目标。

 PHP0101滴眼液的优势

① PHP0101滴眼液特异性作(zuò)用(yòng)于虹膜，缩小(xiǎo)瞳孔产(chǎn)生针孔效应，增加景深；对晶状體(tǐ)的调节几乎没有(yǒu)影响，不会引起头疼、假性近视等副作(zuò)用(yòng)。实验中(zhōng)不同浓度的PHP0101滴眼液滴眼后，瞳孔直径均显著缩小(xiǎo)，而晶状體(tǐ)厚度无明显变化，相比之下，毛果芸香碱滴眼后晶状體(tǐ)厚度持久且显著增加（图3）

图3 各剂量组与毛果芸香碱的晶状體(tǐ)厚度变化率

② PHP0101滴眼液起效快，药效持久。體(tǐ)内药效实验显示，滴眼给药后15min瞳孔缩小(xiǎo)60%，8h时的瞳孔仍缩小(xiǎo)50%，有(yǒu)效作(zuò)用(yòng)时间超过8h。

③ PHP0101滴眼液易透过泪膜和角膜，药物(wù)在眼内靶组织处分(fēn)布较高。动物(wù)单次双眼滴眼给药后，PHP0101在组织中(zhōng)分(fēn)布迅速，在给药后30min左右即达峰。试验中(zhōng)，所有(yǒu)动物(wù)对PHP0101滴眼液耐受性良好，未见明显异常的表现。

普乐康简介

苏州普乐康医(yī)药科(kē)技(jì )有(yǒu)限公(gōng)司 （Pro-heal Pharmaceuticals）于2019年注册，坐(zuò)落于苏州工(gōng)业园區(qū)生物(wù)医(yī)药产(chǎn)业园BioBAY。公(gōng)司致力于开发未满足临床需求的、具(jù)有(yǒu)创新(xīn)作(zuò)用(yòng)机制的眼科(kē)和自身免疫性疾病药物(wù)，同时关注罕见病领域的药物(wù)研发。其核心创始团队由拥有(yǒu)二十年以上在艾尔建、辉瑞和强生等全球知名(míng)药企工(gōng)作(zuò)经验的海归制药人组成，团队成员经验覆盖了医(yī)药研发全流程，曾成功开发多(duō)款生物(wù)大分(fēn)子药物(wù)和小(xiǎo)分(fēn)子化药。普乐康医(yī)药在成立较短的时间内已将数个在研管線(xiàn)项目从药物(wù)发现和筛选推进至CMC阶段及临床前及临床试验研究阶段，其中(zhōng)國(guó)内自主开发的第一款治疗甲状腺相关眼病的I类新(xīn)药——PHP1003注射液，已经完成临床I期试验；治疗老花(huā)眼药物(wù)——PHP0101滴眼液的新(xīn)药临床申请获得药审中(zhōng)心的受理(lǐ)；具(jù)有(yǒu)创新(xīn)作(zuò)用(yòng)机理(lǐ)的治疗湿性年龄黄斑变性的药物(wù)——PHP0003滴眼液正处于CMC开发阶段；此外，公(gōng)司的产(chǎn)品線(xiàn)可(kě)以进一步拓展至葡萄膜炎、视神经脊髓炎谱系疾病、干燥综合征、重症肌无力、系统性红斑狼疮、多(duō)发性硬化等自免性疾病领域的治疗，应用(yòng)前景广阔。